Comment prescrire les inhibiteurs de SGLT2 en pratique ? Le point de vue du diabétologue

• Mécanismes d’action Ces molécules sont regroupées sous le nom de gliflozines et partagent le même mode d’action d’inhibition d’un co-transporteur de réabsorption du glucose et du sodium dans le tube contourné proximal rénal, nommé SGLT2. Ces molécules entraînent une glycosurie indépendante de la sécrétion d’insuline dont les bénéfices sont évidents dans le diabète de type 2. Cette glycosurie s’accompagne d’une natriurèse et d’une diurèse osmotique responsables au moins en partie des bénéfices de ces molécules dans l’insuffisance cardiaque et l’insuffisance rénale. L’effet bénéfique dans l’insuffisance cardiaque est maintenu si le DFG est > 30 ml/min, comme illustré dans DAPA-HF(4). • Bénéfices attendus Les gliflozines diminuent l’HbA1c en moyenne de 0,6 à 0,8 %. L’effet hypoglycémiant est dépendant de la fonction rénale. Pour la dapagliflozine, la diminution de l’HbA1c passe de 0,9 % si le DFG est > 60 ml/min, à 0,4 % si le DFG est entre 45 et 60 ml/min. Elles entraînent une glycosurie qui constitue une perte énergétique et aboutit in fine à une perte de poids modeste de l’ordre de 3 à 5 kg. Elles conduisent également à une polyurie modérée et à une déplétion volémique avec baisse de la pression artérielle systolique de l’ordre de 4 mmHg. Plusieurs molécules ont été approuvées par l’Agence européenne du médicament. En France, la dapagliflozine puis l’empagliflozine ont finalement été commercialisées dans l’indication du traitement du diabète de type 2. Les bénéfices de la dapagliflozine sont majeurs bien au-delà du contrôle glycémique avec des effets favorables à la fois sur l’insuffisance cardiaque et la néphropathie diabétique (étude DECLARE-TIMI 58)(1). Les bénéfices de l’empagliflozine sont également majeurs avec diminution de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 à haut risque cardiovasculaire (étude EMPA-REG-Outcome)(2). En France, l’AMM de la dapagliflozine et de l’empagliflozine concerne les patients diabétiques de type 2, avec DFG > 60 ml/min et l’arrêt est recommandé dès que le DFG < 45 ml/min. Mais, les bénéfices en termes de néphroprotection dans l’étude DAPA-CKD(3) et dans EMPA-REGOutcome(4) ont amené la communauté néphrologique internationale à prendre position pour l’introduction des inhibiteurs de SGLT2 chez les patients diabétiques de type 2 avec un DFG > 30 ml/min, à visée protectrice cardiovasculaire et rénale (Kidney Disease International Global Outcome Association)(5). • Place des gliflozines dans le traitement du diabète de type 2 Le traitement par metformine reste le traitement médicamenteux de 1re intention dans le diabète de type 2. En deuxième intention, plusieurs alternatives sont maintenant admises par les sociétés savantes européennes (EASD) et françaises (SFD). Les inhibiteurs de SGLT2 font partie de ces alternatives dont on privilégiera l’utilisation, ce d’autant qu’il existe une insuffisance cardiaque ou une néphropathie diabétique ou encore un haut risque cardiovasculaire. Ils ont l’avantage d’être prescrits en une prise orale unique et ils n’induisent pas d’hypoglycémie puisqu’ils ne stimulent pas directement la sécrétion d’insuline. Un outil à la décision médicale partagée a été mis en ligne par la SFD et il est très utile pour discuter avec les patients des bénéfices/risques de chacun des traitements antidiabétiques (figure 1). Une prise de position de la SFD devrait être publiée d'ici la fin de l'année 2021. Elle proposera vraisemblablement l'utilisation des inhibiteurs de SGLT2 en cas d'insuffisance cardiaque ou de néphropathie chez les patients diabétiques de type 2 quel que soit leur équilibre glycémique en raison du bénéfice majeur apporté par cette nouvelle classe thérapeutique. • Effets indésirables Il faut être vigilant sur le risque d’hypoglycémies en cas d’association à un hypoglycémiant connu (sulfamides, insulinothérapie) en particulier si l’HbA1c n’est que modérément élevée au moment de l’introduction de l’inhibiteur de SGLT2. Il faut connaître le risque rare, mais redoutable d’acidocétose. Il est secondaire à une élévation des taux de glucagon stimulant la cétogenèse, à une activation du système nerveux adrénergique en lien avec l’hypovolémie et à une baisse de l’excrétion urinaire des corps cétoniques. L’acidocétose est rare dans le diabète de type 2 et elle complique en général une hyperglycémie sévère et prolongée. Sous traitement par inhibiteurs de SGLT2, elle a la particularité de survenir en contexte « euglycémique » ce qui peut rendre son diagnostic difficile. Il faut être vigilant chez les patients les plus fragiles, notamment ceux qui présentent un défaut majeur d’insulinosécrétion. D’une manière analogue aux bloqueurs du système rénine-angiotensine- aldostérone, l’introduction des inhibiteurs de SGLT2 s’accompagne d’un déclin initial modéré précoce du DFG (pendant 4 semaines), suivi d’une stabilisation au cours du temps, alors que le déclin est progressivement croissant sous placebo. À l’arrêt des anti-SGLT2, on note un rebond du DFG en faveur d’un effet hémodynamique. Ainsi un suivi de la fonction rénale est recommandé avant l’initiation et au moins une fois par an après. L’ensemble des effets indésirables les plus classiques sont présentés dans le tableau 1. Liens d’intérêt : Claire Carette : hospitalité/ formation : MSD, Novartis, Novo Nordisk, Lilly, Sanofi, AstraZeneca, Servier, BMS, Abbott, Amgen, Vifor, Vitalaire, Fresenius Kabi ; rémunération : AstraZeneca, Pfizer, Novartis, Novo Nordisk, MSD, Lilly, Servier, Publicis Health. Alina Radu : hospitalité/ formation : Novo Nordisk, Abbott, Medtronic, Vitalaire ; rémunération : Novo Nordisk, Roche Diabetes Care.