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Thérapeutique

Publié le 24 mar 2009Lecture 6 min

Antiagrégants plaquettaires et syndromes coronaires aigus : quelles limites, quelles perspectives ?

A. MARQUAND, Saint-Raphaël

Les Journées européennes de la SFC

À propos d'une thrombose de stent D’après J. Machecourt (Grenoble) L’observation Il s’agit d’un coronarien initialement revascularisé par voie percutanée en 2003 avec une récidive à la 50e minute malgré une dose de charge conventionnelle de 300 mg de clopidogrel ; 21 mois plus tard, son cardiologue décide d’arrêter le clopidogrel et de laisser l’aspirine. Un an plus tard, survient un SCA avec un sus-décalage antérieur étendu, et rapidement inférieur également. L’IVA et la coronaire droite sont occluses en regard des deux stents actifs qu’il portait. Le simple passage du guide permet de rétablir un flux TIMI 3 sans sténose résiduelle. Le pic de CPK est à 3 000 et la FEVG immédiate est évaluée à 35 %. Des tests de résistance au clopidogrel sont effectués : le VASP est à 74 %, il y a donc une résistance ; le PFA 100 est > 300 s, il n’y a donc pas de résistance à l’aspirine. Sous 150 mg/j de clopidogrel, le VASP est efficace à 48. Il n’y a plus aucun problème pendant l’année qui suit.   La réflexion Un débat a permis de préciser certaines réponses : la dose de charge de clopidogrel est souvent supérieure à celle qui a été employée, et de nombreux cardiologues utilisent 600 mg. Le test VASP est souvent utile à titre « préventif » et toujours nécessaire en cas de complications thrombotiques précoces sans autre raison évidente. Le récent travail de Paganelli et coll. montre que plusieurs doses de charge ne permettent pas toujours de résoudre le problème de la résistance au clopidogrel. Dans de nombreux cas, et surtout en urgence, une drogue qui n’est pas sujette à de possibles aléas métaboliques (comme le prasugrel) peut être intéressante.   Inhibition plaquettaire : données actuelles et limites D’après P. Barragan (Ollioules, France) Dans l’étude CHARISMA, l’association clopidogrel/aspirine ne s’était pas révélée supérieure à l’aspirine seule chez les patients à risque mais asymptomatiques (RR 1,20, p = 0,20), et marginalement chez les symptomatiques (RR 0,88, p = 0,046). C’était aussi le résultat de CAPRIE. L’intérêt est donc limité à des indications maintenant bien établies (phase aiguë des SCA et post-revascularisation coronaire percutanée) après des études comme CURE. Des résistances au clopidogrel ont été rapidement découvertes, avec une réponse de type gaussien, 4,8 % des patients étant hypo-répondeurs et 4,2 % hyper-répondeurs. L’hypo-réponse aux antiagrégants plaquettaires n’est pas un concept nouveau ; la résistance à l’aspirine a été bien étudiée et elle s’accompagne d’un risque relatif CV de 3,85. La résistance au clopidogrel s’accompagne, elle, d’un RR de 3,74. Le substrat physiologique de la résistance au clopidogrel est son activation hépatique en substance active (15 % seulement transformé en métabolite actif) qui passe par les cytochromes P450 2C19, génétiquement d’une efficacité variable (polymorphisme génétique). D’autant que la réponse est corrigée lorsqu’on se sert du métabolite actif. Cliniquement, l’évolution est altérée par la résistance au clopidogrel ; le RR au décours d’un IDM est entre 3,69 et 6,02 ; le RR lié à l’allèle CYP 2C19 est de 1,53 (p = 0,01) ; le surrisque est de 3,58 en présence des deux allèles au décours d’une angioplastie. L’inhibition plaquettaire reste encore fréquemment insuffisante après 600 mg de clopidogrel. Face à ce problème, on peut évaluer l’efficacité du clopidogrel (VASP), identifier le variant du cytochrome présent chez 33 % des caucasiens ou utiliser une molécule comme le prasugrel.   À propos de prasugrel L’étude PRINCIPLE TIMI 44 avait montré qu’après une dose de charge de 600 mg de clopidogrel, le VASP était à 75 % à 2 heures contre 21,5 % avec 60 mg de prasugrel. De plus, l’efficacité du clopidogrel est sensible à l’administration d’IPP comme l’oméprazole. L’étude TRITON-TIMI 38 a évalué la supériorité du prasugrel par rapport au clopidogrel chez des patients ayant un SCA et devant bénéficier d’une angioplastie. Le prasugrel est une nouvelle thiénopyridine qui produit rapidement des métabolites actifs après absorption orale et entraîne une inhibition plaquettaire forte et rapide, y compris chez les patients qui sont non répondeurs au clopidogrel. L’étude TRITON a testé l’hypothèse qu’une inhibition plaquettaire plus intense et moins variable prévient les accidents ischémiques cliniques. Elle a évalué la sécurité d’emploi d’un traitement induisant une plus forte inhibition plaquettaire. L’étude a été réalisée chez des patients à risque modéré ou élevé admis pour SCA, devant bénéficier d’une revascularisation percutanée et recevant de l’aspirine. 13 600 patients ont été randomisés, ils ont reçu, en double aveugle, 300 mg de clopidogrel en dose de charge puis 75 mg/j, ou prasugrel 60 mg en charge puis 10 mg/j. Les patients étaient tous traités par aspirine entre 75 et 160 mg/j. Les critères principaux étaient décès CV, IDM, AVC ; les critères secondaires étaient décès CV, IDM, AVC et réadmissions pour ischémie myocardique, reprise du segment revascularisé, thrombose de stent ; les critères de sécurité appréciaient les hémorragies majeures (définition TIMI), les hémorragies à pronostic vital. Deux sous-études majeures (pharmacocinétique, génomique) ont été réalisées. Le suivi médian a été de 14,5 mois. Les résultats de TRITON ont montré que le prasugrel (60 mg en charge, 10 mg/j en entretien) versus clopidogrel (300/75 mg) entraînait une réduction significative des événements cliniques de : • 19 % pour les décès CV, les IDM et les AVC ; • 52 % pour les thromboses de stent (-59 % à 30 jours, -40 % à 15 mois) ; • 34 % pour les reprises du vaisseau revascularisé ; • 24 % pour les IDM. Cette supériorité d’efficacité s’est accompagnée d’une légère augmentation des saignements ; dans un souci de minimiser ce risque, des analyses complémentaires ont été réalisées afin d’identifier les patients tirant le meilleur bénéfice clinique net du prasugrel : les patients > 75 ans, de plus de 60 kg, et sans antécédent d’AVC/AIT. Le bénéfice du prasugrel est précoce et se maintient au long cours. On sait enfin que les IPP n’affectent pas l’efficacité du prasugrel. Du fait de la croissance constante de la prise en charge interventionnelle des SCA, le prasugrel constitue une avancée majeure face à l’irrégularité de réponses aux antiagrégants plaquettaires actuels.   Perspectives : le futur des antiagrégants plaquettaires D’après G. Montalescot (Paris) Le prasugrel est plus efficace en cas de résistance au clopidogrel, assurant constamment une inhibition plaquettaire proche de 80 %. Le clopidogrel est en effet activé par le foie, par la chaîne des cytochromes, mais 85 % du produit est alors éliminé. Les porteurs du variant 2C19*2 ont un pronostic nettement aggravé, en particulier, du fait du risque de thrombose de stent multiplié par un facteur 3 à 6. Un test génétique peut identifier les patients ayant ce risque. On ne sait pas encore si, en tenant compte de ce test, on améliore la prise en charge des patients, d’autant que d’autres polymorphismes existent. Face à des résistances variables au clopidogrel, l'arrivée d'un nouvel antiagrégant comme le prasugrel peut simplifier la prise en charge des SCA, comme l’a prouvé TRITON.   En pratique   La thrombose de stent est rare mais gravissime. Des facteurs de risque cliniques et plaquettaires ont été identifiés. Des facteurs génétiques sont impliqués. La cardiologie interventionnelle moderne doit prendre en compte ces facteurs. Symposium présidé par A.-A. Hagège (Paris) et J.-P. Bassand (Besançon), avec la participation de J. Machecourt (Grenoble), P. Barragan (Ollioules) et G. Montalescot (Paris)

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