L'apéline : un neuropeptide bioactif en physiologie et en pathologie

Historique L’apéline a été décrite en 1998 par Tatemoto et coll. comme ligand endogène du récepteur orphelin APJ humain, un récepteur couplé à une protéine G. Ce neuropeptide est issu d'un large précurseur, la préproapéline de 77 acides aminés, qui est clivé en plusieurs peptides dont au moins trois possèderaient une activité biologique sur le récepteur APJ : • l’apéline 36 (apéline 42-77), • l’apéline 17 (ou K17F, ou apéline 65-77), • l’apéline 13 (apéline 64-77). L’apéline 13 et l’apéline 36 sont hydrolysés in vitro par l’enzyme de conversion de type 2 (ACE2), une nouvelle enzyme éventuellement impliquée dans la physiologie cardiovasculaire. Outre son rôle dans l’homéostasie de l’eau, l’apéline pourrait être impliquée dans la régulation de la pression artérielle et de la fonction cardiaque. L’apéline (fragments 12, 13, 36) injectée par voie systémique diminue la pression artérielle et augmente la fréquence cardiaque. L'ARNm de la prépro-apéline et des récepteurs APJ a été détecté dans le myocarde et l'endothélium vasculaire. L’inactivation génique du récepteur APJ de l’apéline n’entraîne aucune anomalie de la pression artérielle dans des conditions basales mais elle s’accompagne d’une augmentation de la réponse pressive à l’angiotensine II. L’apéline exerce un effet inotrope positif direct sur des préparations de cœur isolé perfusé et in vivo. Chez l’homme, des variations de l’immunoréactivité apéline (correspondant à plusieurs peptides) ont été décrites au cours de l’insuffisance cardiaque et des atteintes pulmonaires, variations dissociées du BNP. Enfin, l’apéline fait partie des adipokines secrétées par le tissu adipeux. Sa concentration plasmatique et adipocytaire est élevée dans différents modèles d’obésité accompagnés d’hyperinsulinisme chez la souris. Chez l’homme, les concentrations plasmatiques d’apéline sont élevées chez les sujets obèses et sont corrélées à l’index pondéral. Rôle de l’apéline dans la régulation du métabolisme de l’eau La description d’une neurosécrétion d’apéline et de son implication possible dans le contrôle du métabolisme hydrique est issue des travaux réalisés à l'Unité Inserm 36 par C. Llorens-Cortès. Ces travaux ont permis initialement de cloner, à partir d’ARN total de noyau supraoptique (SON), puis en utilisant une banque d’ADNc de cerveaux de rat, un récepteur à 7 domaines transmembranaires couplé aux protéines G partageant 31 % d’identité de séquence protéique avec le récepteur AT1A de l’angiotensine II et 90 % avec le récepteur orphelin humain nommé APJ. Ce récepteur est couplé négativement à l'adénylate cyclase et s'internalise sous l'action de plusieurs fragments de l’apéline, ce qui a permis de l'identifier au récepteur murin de l'apéline. De nombreuses données suggéraient l’implication de l’apéline dans la régulation la balance hydrique. L’apéline et son récepteur sont exprimés par les neurones magnocellulaires vasopressinergiques des noyaux hypothalamiques paraventriculaire (PVN) et supraoptique (SON). L’activité de ces neurones est étroitement régulée par les variations d'osmolalité plasmatique et de la volémie et détermine la sécrétion de vasopressine. La localisation subcellulaire de l’apéline au sein des mêmes cellules mais dans des pools de vésicules intracellulaires distinctes de l’AVP, suggérait que l’apéline puisse être neurosécrétée de manière indépendante de cette dernière. De plus, la colocalisation de récepteurs vasopressinergiques V1 et de ceux de l'apéline à la surface des corps cellulaires des neurones vasopressinergiques du SON suggérait, qu'indépendamment du rétrocontrôle exercé par l'AVP sur sa propre libération (lors d'une déshydratation, l'AVP libérée augmente sa propre libération dans le sang), l'apéline puisse réguler la libération de l'AVP. Cette hypothèse a été testée dans le modèle de la ratte en lactation, caractérisé par une hyperactivité des neurones magnocellulaires vasopressinergiques qui permet de conserver le contenu hydrique de l'organisme au maximum pour une production optimale de lait. Dans ce modèle, l'apéline (K17F) injectée par voie cérébro-ventriculaire diminue l'activité électrique phasique des neurones magnocellulaires vasopressinergiques, réduisant la sécrétion d’AVP dans la circulation sanguine. Dans un modèle de déshydratation de 24 heures chez le rat, on observe une diminution des taux plasmatiques d'apéline parallèle à l'augmentation de la sécrétion systémique d'AVP et une accumulation d'apéline dans les neurones vasopressinergiques parallèle à la déplétion du contenu en AVP dans les neurones vasopressinergiques. De plus, l’apéline injectée par voie centrale, inhibe la prise de boisson et la sécrétion d’AVP chez des souris déshydratées pendant 24 heures, entraînant ainsi une diurèse aqueuse. Ces résultats expérimentaux suggèrent que l’apéline pourrait constituer un antagoniste naturel de l’effet antidiurétique de l’AVP. Les données préliminaires obtenues chez l’homme confirment que l’apéline est inversement régulée à la vasopressine en réponse à un stress osmotique induit par une perfusion de soluté salé hypertonique ou une charge en eau. Ces données conduisent à poser l’hypothèse d’un rôle potentiellement majeur de l’apéline dans la protection de l’organisme vis-à-vis de la surcharge hydrique. L’apéline serait faiblement dépendante de la volémie en situation physiologique, sans exclure une sensibilité de sa sécrétion à des variations plus grandes de la volémie efficace.