Marqueurs de l'inflammation et atteinte vasculaire

    La plaque d’athérosclérose possède les quatre attributs de l’inflammation : • l’infiltrat mononucléé : les monocytes macrophages et les lymphocytes représentent entre 40 et 70 % des cellules ; • la sclérose conjonctive : la matrice collagène dense représente les trois quarts de la masse de la plaque ; • la prolifération cellulaire : les cellules musculaires lisses de la plaque, les lymphocytes et les monocytes se multiplient activement ; • la prolifération vasculaire : le développement de la plaque d’athérome s’accompagne d’une néovascularisation dans l’intima des vaisseaux.   Les grandes étapes de la formation des plaques Schématiquement, la formation de la plaque d’athérosclérose fait intervenir plusieurs étapes successives : • l’accumulation des lipoprotéines de basse densité (LDL dans l’intima), qui est un phénomène passif ; • l’oxydation des LDL qui se déroule in situ, faisant intervenir des mécanismes enzymatiques et non enzymatiques ; • le recrutement de monocytes circulants et leur transformation en macrophages puis en cellules spumeuses, qui nécessite une adhésion des monocytes circulants à la surface de l’endothélium et leur pénétration à travers la barrière endothéliale. Dans son état normal, l’endothélium joue un rôle protecteur vis-à-vis de l’adhésion des monocytes circulants et de la thrombogénicité, et possède un rôle paracrine. Le passage des monocytes circulants dans l’intima est précédé d’une étape de dysfonction endothéliale (cf. infra) ; • la captation des LDL oxydées par les récepteurs « scavengers » (éboueurs) non régulés des macrophages, induit la transformation des macrophages en cellules spumeuses ; • la formation d’une chape fibro-musculaire qui coiffe le noyau lipidique et l’isole de la lumière vasculaire. Cette chape fibreuse est constituée de cellules musculaires lisses et de protéines de la matrice extracellulaire. Les cellules musculaires lisses ont migré à travers la limitante élastique interne de la média vers l’intima où elles prolifèrent sous l’influence de facteurs de croissance, passant d’un phénotype contractile à un phénotype sécrétoire. L’intégrité de la chape fibreuse est déterminante pour la stabilité de la plaque d’athérome. La plaque d’athérosclérose peut elle-même se compliquer de rupture de chape fibreuse, d’hémorragie intraplaque ou de thrombose. À un stade plus avancé, les plaques peuvent être calcifiées, voire totalement fibreuses.   La dysfonction endothéliale À l’état normal, l’endothélium libère des peptides vasoactifs intervenant dans le contrôle du tonus vasculaire ; il a un rôle de thromborésistance par rapport aux éléments thrombotiques du sang, et joue le rôle d’une barrière au passage des cellules inflammatoires dans l’intima. La dysfonction endothéliale fait suite à une agression de l’endothélium par différents facteurs, dont l’hypertension artérielle, le diabète, le tabagisme, l’homocystéine, la thrombine, des infections, des radicaux libres, les LDL, l’hypoxie, les contraintes de cisaillement et des cytokines.   Conséquences de la dysfonction endothéliale Ce sont l’adhésion leucocytaire à la surface de l’endothélium, une altération de la perméabilité, une activité procoagulante et la sécrétion de substances vasoactives. L’activation de l’endothélium par les LDL oxydées ayant pénétré dans l’intima induit initialement l’expression de molécules d’adhésion telles que vcam-1 (vascular cell adhesion molecule) ou l’ICAM-1 (intercellular adhesion molecule) à la surface des cellules endothéliales. Ces molécules d’adhésion ont la propriété de se lier à des ligands de la famille des intégrines, présents à la surface des leucocytes, étape préalable à leur pénétration dans l’espace sous-endothélial sous l’influence du MCP1 (monocyte chemotactic protein 1) et leur transformation macrophagique sous l’influence du M-CSF (monocyte colony stimulating factor) respectivement. Les macrophages se transforment in situ, pour un certain nombre d’entre eux, en cellules spumeuses en captant les LDL oxydées par l’intermédiaire des récepteurs scavengers. Ils jouent aussi un rôle important dans le maintien d’une réaction inflammatoire chronique par la production de cytokines inflammatoires et de métalloprotéinases. Ces dernières peuvent dégrader la matrice extracellulaire et jouer ainsi un rôle fondamental dans la fragilisation des plaques d’athérome. Les facteurs de risque cardio-vasculaire ainsi que la présence de LDL oxydées et d’agents infectieux peuvent stimuler la réponse inflammatoire primaire, aboutissant à l’expression de cytokines telles que les interleukines (IL1) et le TNF alpha. Ces deux cytokines stimulent d’une part l’expression des ICAM et des sélectines par l’endothélium, et, d’autre part, la libération d’IL6 qui joue un rôle dans la phase aiguë de l’inflammation. L’IL6 stimule la libération de CRP, un marqueur inflammatoire chronique systémique, au niveau hépatique.   CRP : un marqueur remis en question Les premiers travaux de P. Ridker ont montré que l’augmentation de la CRP plasmatique est un marqueur de risque indépendant de survenue de maladies cardio-vasculaires. Le risque relatif d’insuffisance coronaire associé à une augmentation de la CRP (> 3 mg/ml) était de l’ordre de 2 à 4 dans la Physician’s Health Study. Une concentration de CRP > 3 mg/ml constituerait un facteur de risque apportant une information supplémentaire au score de Framingham. Néanmoins, une métaanalyse récente a montré l’existence de biais de publication. Ainsi, avant l’année 2000, les odds ratio associés à une CRP augmentée étaient de l’ordre de 2 à 4, alors que, depuis 2002, ils sont de l’ordre de 1,5. Ces éléments remettent partiellement en cause l’importance du risque relatif lié à une augmentation de la CRP.   IL18 : un autre marqueur à l’étude D’autres marqueurs de l’inflammation intéressants, telle l’interleukine 18 (IL18), pourraient jouer aussi un rôle. L’IL18 se lie à un récepteur hétérodimère, présent au niveau des macrophages, des lymphocytes T et des cellules musculaires lisses. Après liaison à son récepteur et en synergie avec l’IL12 et l’IL15, l’IL18 stimule l’interféron gamma. Lorsqu’il existe un déséquilibre de la balance pro-inflammatoire/anti-inflammatoire avec une activation de l’IL1, du TNF a, des ICAM, des VCAM et des MMP, on observe une augmentation de l’expression de l’IL18 qui aggrave le processus inflammatoire. Une augmentation de l’expression de l’IL18 et de son récepteur dans la plaque d’athérosclérose est observée lorsqu’elle devient instable. L’injection d’IL18 à des souris ayant une inactivation du gène de l’apoE (modèle expérimental d’athérosclérose) augmente la taille des lésions athéromateuses et le nombre de plaques instables. L’inhibition de l’IL18 par l’IL18 binding protein (inhibiteur endogène) dans ce même modèle réduit l’athérome et stabilise les plaques. Chez l’homme, le rôle pronostique de l’IL18 à été étudié dans l’étude prospective ATHEROGENE qui concerne une cohorte de patients coronariens ayant une sténose coronarienne de plus de 30 %, dont 67 % présentaient un angor et 33 % un syndrome coronarien aigu, avec un suivi de 5,4 ans. Le risque relatif entre le premier et le quatrième quartile de concentration d’IL18 est de 4 (IC 95 % : 1,5-7), qui persiste après ajustement sur les autres facteurs de risque. Il reste à savoir si l’IL18 est directement impliquée dans la genèse de la maladie athéromateuse ou est seulement un marqueur de cette maladie et de l’instabilité de la plaque.