Les nouveaux traitements médicamenteux

Inhibiteur de l’endopeptidase neutre Gu (USA) a rapporté les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques d’un nouvel inhibiteur de l’endopeptidase neutre et antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, le LCZ696. Les inhibiteurs de l’endopeptidase neutre amplifient la baisse de PA induite par les inhibiteurs du système de la rénine angiotensine. Le LCZ696 est une nouvelle molécule, qui est un co-cristal associant un inhibiteur de l’endopeptidase neutre, le AHU377, et sa composante active, le LBK657, et le valsartan comme ARAII. Cette molécule est actuellement en développement pour le traitement de l’hypertension artérielle et les autres pathologies cardiovasculaires. Chez l’animal, une dose unique de LCZ696 300 mg s’accompagne d’une augmentation d’un facteur 3 de l’exposition au valsartan comparativement à une dose de valsartan 160 mg associée à une dose d’AHU377 100 mg. Le LCZ696 induit une augmentation rapide et dose-dépendante de la concentration d’ANP plasmatique immunoréactive, et abaisse la PA de façon dose-dépendante chez les animaux doublement transgéniques à la rénine et l’angiotensinogène humain. Chez les sujets sains, l’administration de doses orales multiples de LCZ696 s’accompagne d’une augmentation significative des concentrations plasmatiques de GMP cyclique, et d’une augmentation dose-dépendante de la concentration de rénine et d’angiotensine II. L’augmentation de la concentration d’ANP et de GMP cycliques dans le plasma est le témoin direct de l’inhibition de l’endopeptidase neutre. De façon intéressante l’administration de LCZ696, à la dose 400 mg par voie orale contenant environ 200 mg de valsartan, induit une augmentation de l’exposition de cette dernière molécule, qui correspond à l’administration d’une dose de 320 mg de valsartan. La molécule est bien tolérée, les seuls signes d’intolérance étant l’hypotension orthostatique et les vertiges. Cette molécule démontre ainsi chez l’homme des possibilités d’inhiber effectivement l’endopeptidase neutre et de bloquer le récepteur AT1 de l’angiotensine II. La synthèse du co-cristal permet d’augmenter les concentrations de valsartan circulantes.   Un nouvel antagoniste des récepteurs de l’endothéline Lindholn (Suède) a rapporté les effets d’un nouvel antagoniste des récepteurs ETA de l’endothéline I, le darusentan, chez des patients ayant une hypertension résistante traitée à des doses maximales tolérées de trois antihypertenseurs, dont un diurétique. Il s’agit d’un essai de phase III randomisé en double aveugle, incluant 379 patients avec une HTA résistante, qui ont reçu un placebo ou 3 doses (50, 100 ou 300 mg) de darusentan pendant 3 semaines. Les patients avaient un âge moyen de 62 ans, 50 % étaient des hommes, 20 % étaient d’origine africaine, 40 % avaient un diabète et 25 % une maladie rénale chronique. Leur index pondéral était élevé à 32 kg/m2 . Après 14 semaines de traitement la baisse de la PA systolique des 24 heures après la prise était de –8,6 mmHg pour le placebo et de –16,5 mmHg pour le darusentan 50 mg, -18,1 mmHg pour le darusentan 100 mg, et –18,1 mmHg pour le darusentan 300 mg. Un résultat similaire était observé pour la MAPA sur 24 heures. La proportion de patients ayant atteint l’objectif tensionnel était de 53 % dans le groupe darusentan 50 mg, 53,1 % dans le groupe darusentan 100 mg, et 48,2 % dans le groupe darusentan 300 mg par comparaison au groupe placebo. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés étaient des œdèmes des membres inférieurs, et une rétention hydrosodée. Cinq événements cardiovasculaires sont survenus sous darusentan contre 1 seul dans le groupe placebo (2 patients ont eu un IDM, 1 une récurrence d’insuffisance cardiaque et 2 ont eu une insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection conservée). Ainsi, chez les patients ayant une résistance aux traitements, le darusentan réduit significativement la PA systolique, sans relation effet-dose. L’administration de darusentan s’accompagne d’une augmentation du risque d’effets secondaires, avec environ 20 % des pa-tients présentant des signes de rétention hydrosodée.   L’inhibition de l’aldostérone synthase comme nouveau traitement de l’HTA L’aldostérone est une hormone stéroïde jouant un rôle majeur dans la régulation du métabolisme du potassium et du métabolisme hydrosodé, régulant ainsi la PA. Le rôle de l’aldostérone dans les pathologies cardiovasculaires et rénales a été mis en évidence au cours des essais de protection cardiovasculaire et rénale réalisés chez les patients insuffisants coronariens ou insuffisants cardiaques, et atteints de maladies rénales utilisant des antagonistes de l’aldostérone (spironolactone et éplérénone). De plus, les études épidémiologiques ont montré que les concentrations élevées d’aldostérone s’accompagnent d’une augmentation du risque de développer une HTA au cours du suivi. Alors que l’on dispose aujourd’hui d’antagonistes agissant sur le récepteur minéralocorticoïde, quelle est la nécessité de développer des inhibiteurs de l’aldostérone synthase ? Les antagonistes du récepteur minéralocorticoïde (MR) tels que la spironolactone ont des effets sexuels secondaires gênants. Leur utilisation s’accompagne d’une augmentation de la rénine et de l’aldostérone dans le plasma, qui pourrait avoir un effet limitant sur le blocage de l’aldostérone. L’éplérénone n’a pas d’effets sexuels secondaires, car elle agit plus spécifiquement sur le récepteur MR, mais elle est moins puissante que la spironolactone et ne réduit que peu ou pas la PA chez les patients ayant un hyperaldostéronisme primaire. Enfin, l’aldostérone a des effets génomiques bloqués par les antagonistes du MR et des effets non génomiques non bloqués par un antagoniste du MR. L’aldostérone a aussi un rôle pro-inflammatoire et profibrotique indépendant, qui est impliqué dans les conséquences cardiovasculaires du syndrome métabolique ainsi que dans les pathologies cardiaques et rénales. Il est donc intéressant d’évaluer les possibilités thérapeutiques apportées par une inhibition de la synthèse de l’aldostérone. De plus, l’aldostérone synthase, produit du gène CYP11B2, a certaines caractéristiques qui s’avèrent être intéressantes à inhiber. Ainsi, la surexpression de l’aldostérone synthase chez la souris s’accompagne d’une élévation de la PA, en particulier en régime salé. Des polymorphismes du gène CYP11B2 auraient une influence sur la PA. Enfin, le fadrozole, qui est un inhibiteur de l’aromatase, est le premier composant qui a permis d’inhiber sélectivement l’aldostérone synthase. La synthèse de l’aldostérone se fait à partir du cholestérol, au niveau de la zone glomérulée de la glande surrénale. L’aldostérone synthase est l’enzyme qui réalise les trois étapes finales de la synthèse de l’aldostérone, c'est-à-dire la 11 b-hydroxylation, de 18- hydroxylation et de 18- oxydation. Elle permet ainsi la conversion de la 11-déoxycorticostérone (DOC) en corticostérone par la 11 b-hydroxylation, puis de la corticostérone en 18-OH-corticostérone (18OHB) qui est ensuite oxydée en aldostérone. L’aldostérone synthase est homologue à environ 93 % à la 11 b-hydroxylase, qui est le produit du gène CYP11B1, enzyme qui catalyse la conversion du 11 de-oxycortisol en cortisol. Les gènes CYP11B1 et CYP11B2 sont situés sur le chromosome 8q21-22. CYP11B2 n’est exprimé que dans la zone glomérulée de la corticosurrénale, ne permettant que la synthèse spécifique d’aldostérone sous contrôle du potassium et de l’angiotensine II. En revanche, CYP11B1 est exprimé dans la zone fasciculée et réticulée de la surrénale. Au niveau de la zone fasciculée elle permet la synthèse du cortisol, sous la dépendance de l’ACTH. Les patients ayant un déficit en aldostérone synthase ont un tableau d’hypoaldostéronisme sévère accompagné, dès l’enfance, d’une faible croissance, voire d’un décès. Il s’agit d’une maladie autosomale, caractérisée par une incapacité à synthétiser de l’aldostérone et associée à une concentration élevée de rénine, une hyponatrémie, une hyperkaliémie et un tableau de perte en sel. Deux types de maladies existent en fonction de la localisation du déficit en 18-hydroxylase ou en 18-oxydase. L’étude des souris ayant une activation du gène aldostérone synthase et du gène MR, permet de montrer qu’elles ont le même phénotype général, mais les souris ayant une inactivation des MR ont un phénotype beaucoup plus sévère d’hypoaldostéronisme. Ainsi des souris MR-/- décèdent pour 100 % d’entre elles entre le 8e et le 13e jour dans un tableau de perte sodée d’origine rénale sévère, qui peut être partiellement récupérée par l’administration de sel ou de glucocorticoïde. Les souris inactivées pour le gène de l’aldosynthase ne décèdent que dans 30 % des cas et un peu plus tardivement, par déshydratation. La PA des souris inactivées pour le gène de l’aldostérone synthase est basse en régime normal salé et s’effondre en régime désodé. Les deux souches de souris ont une croissance réduite, un faible poids, une hyperkaliémie, une tendance hyponatrémique, des signes d’hémoconcentration. Sur le plan hormonologique, elles se différencient par le taux d’aldostérone, qui est nul chez les souris ayant une inactivation du gène de l’aldostérone synthase et très élevé chez celles qui ont une inactivation du MR. La rénine et l’angiotensine II sont élevées dans les deux cas, mais de façon beaucoup plus marquée dans le cas des souris MR-/-. L’inactivation du gène de l’aldosynthase s’accompagne d’une élévation de la corticostérone, qui a un effet glucocorticoïde chez la souris. Chez les animaux ayant une inactivation du gène de l’aldostérone synthase, la corticosurrénale a un aspect désorganisé et contient des cellules ayant accumulé des lipides. On trouve, par ailleurs, une hyperactivité de la rénine dans la corticosurrénale. Ces aspects peuvent être plus ou moins observés lorsqu’on inhibe l’aldostérone synthase.   Un inhibiteur de l’aromatase qui bloque l’aldostérone synthase La première possibilité d’inhiber l’aldostérone synthase a été réalisée par l’utilisation du fadrozole qui est un inhibiteur de l’aromatase. L’aromatase est un cytochrome responsable de la synthèse des estrogènes en période postménopausique, permettant la conversion des androgènes surrénaliens en estrogènes. À faible dose, le fadrozole est un inhibiteur pur de l’aromatase qui est utilisé dans le traitement du cancer du sein avancé. La découverte que de plus fortes doses ont tendance à élever la kaliémie a permis de détecter que cette molécule est susceptible d’inhiber la synthèse de l’aldostérone sans modifier celle des glucocorticoïdes. Cette molécule est un mélange de deux énantiomères. L’énantiomère dextrogyre, le FAD286A, est plus sélectif pour l’inhibition la synthèse de l’aldostérone permettant d’avoir un outil pharmacologique d’inhibition in vitro et in vivo de l’aldostérone synthase. Le FAD286A diminue de façon dose-dépendante l’excrétion urinaire et la concentration plasmatique d’aldostérone chez des rats spontanément hypertendus maintenus en régime désodé. Cette réduction n’est pas complète et aucun tableau d‘hypoaldostéronisme n’apparaît lorsque le médicament est utilisé seul. Le FAD286A augmente de façon dose-dépendante la concentration de rénine dans le plasma, ainsi que dans le rein. En revanche, la combinaison avec un antagoniste de l’aldostérone tel que la spironolactone, chez des rats spontanément hypertendus en régime désodé, induit un tableau d’hypoaldostéronisme caractérisé par une hyperkaliémie, une insuffisance rénale, une baisse du poids, sans modification de la PA. Ce tableau d’hypoaldostéronisme est prévenu par une administration de sel. Enfin les données expérimentales montrent que le FAD286A prévient la protéinurie et l’insuffisance rénale et réduit l’atteinte des organes cibles dans des modèles expérimentaux animaux. Cette prévention est du même ordre que celle observée sous antagoniste de l’aldostérone.   Quelles indications potentielles ? Les indications potentielles des inhibiteurs de l’aldostérone synthase seraient l’hyperaldostéronisme primaire, les HTA à rénine basse et à aldostérone élevée, l’HTA résistante, l’insuffisance cardiaque, la cirrhose hépatique, le syndrome métabolique, et les œdèmes cycliques idiopathiques. Les risques potentiels de l’inhibition de l’aldosynthase sont théoriquement un tableau d’hypoaldostéronisme plus ou moins sévère, en particulier en association avec les antagonistes de l’aldostérone. Ce risque d’hypoaldostéronisme dépendra de la production résiduelle d’aldostérone, de la fonction rénale initiale et des circonstances cliniques (déshydratation, anesthésie, comorbidité tel un diabète, ou des coprescriptions médicamenteuses d’anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d’inhibiteur du système rénine angiotensine ou d’héparine).