Nouvelles approches en protection cardiovasculaire : le double blocage du SRA

Quels patients cibler pour la protection cardiovasculaire ? De nombreux bénéfices ont été apportés par les traitements, par exemple, l’aspirine, les IEC, les hypolipémiants, les bêtabloquants en postinfarctus, qui réduisent le risque d’événements cardiovasculaires ultérieurs d’environ 25 %. Idéalement, il faut cibler les patients chez lesquels cette protection cardiovasculaire sera la plus efficace. Tous les patients en prévention secondaire sont candidats à cette stratégie de prévention. Une large proportion de la population occidentale devrait également être concernée par cette prévention. Dans l’étude INTERHEART, 99 % des individus sans antécédents cardiovasculaires avaient au moins l’un des 9 facteurs de risque d’infarctus. Il s’agit d’une anomalie du rapport Apo B/Apo A1, du tabagisme, de l’HTA, d’un diabète, d’une obésité abdominale, des facteurs psychosociaux, de l’absence de consommation de fruits et légumes, de l’absence d’exercice et de l’absence de consommation modérée d’alcool. Plus les facteurs étaient associés, plus le risque d’infarctus était élevé et un patient cumulant les 9 facteurs de risque avait 200 fois plus de risque d’infarctus du myocarde que celui n’ayant aucun de ces facteurs. Certains, enfin, ont proposé l’administration d’une polypill associant de l’aspirine, un bêtabloquant, un IEC et un hypolipémiant, susceptible de réduire de 80 % le risque d’événement vasculaire mais cette hypothèse n’a jamais été validée dans des essais cliniques.   Le concept du blocage du système rénine-angiotensine Les IEC et les ARAII bloquent différemment le système rénine-angiotensine. Les ARAII bloquent les récepteurs AT1, empêchant la vasoconstriction et les effets pro-inflammatoires liés à la stimulation du récepteur et ils permettent la stimulation des récepteurs AT2. Les IEC bloquent la formation d’angiotensine II et empêchent la dégradation des kinines, ce qui stimule la production de NO et des prostaglandines. Ces différents mécanismes d’action ont conduit à proposer un blocage combiné du système rénine-angiotensine. Une protection contre les effets délétères de l’angiotensine II et l’augmentation du NO protecteur pourraient ainsi avoir un plus grand impact sur le continuum cardiovasculaire. Les propriétés spécifiques du telmisartan (pénétration tissulaire, longue demi-vie plasmatique, effet hypotenseur marqué sur les 24 heures et effet PPARg) semblent générer des bénéfices supplémentaires.   Effets cliniques du blocage du SRA Nombre d’essais cliniques dans l’hypertension ont démontré le bénéfice du blocage du SRA par les IEC ou les ARAII, qui sont efficaces aussi bien dans l’hypertension, le diabète, la néphropathie que l’insuffisance cardiaque. Les ARAII, en particulier, jouent un rôle important dans la prévention du risque d’AVC, ont une action sur le système rénine-angiotensine du cerveau et sur l’HVG. Récemment, l’étude JIKEI a permis de démontrer que la prescription de valsartan à une population japonaise à haut risque réduisait la survenue des AVC, venant ainsi confirmer les données de l’étude LIFE et celles de l’étude MOSES. Dans la métaanalyse du Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration portant sur 46 838 hypertendus ou sur des patients à risque cardiovasculaire, les ARAII ou les IEC diminuent de façon comparable les chiffres de pression artérielle et les événements cliniques. Les IEC ont un bénéfice plus marqué sur le risque de coronaropathie et les ARAII, sur celui d’ AVC. Parmi les ARAII, le telmisartan a des effets pléiotropes potentiels incluant des effets métaboliques qui pourraient contribuer à la protection cardiovasculaire et il se distingue par un effet hypotenseur qui persiste jusqu’à la 24e heure, permettant ainsi une meilleure protection contre les élévations tensionnelles du petit matin, période « dangereuse » bien connue. Dans les recommandations 2007 de l’ESH/ESC, les IEC ou les ARAII sont préconisés dans le traitement du diabète et sont à privilégier en cas d’atteinte infraclinique des organes cibles : HVG, microalbuminurie ou dysfonction rénale.   Le double blocage SRA : état des lieux chez les patients à haut risque Un certain nombre d’essais sont venus étayer l’intérêt de ce double blocage. Dans le programme CHARM, 1 576 patients avec une FEVG ≤ 40 % ont été inclus pour recevoir soit du candésartan, soit un placebo en plus du traitement usuel qui comprenait des IEC. L’addition de candésartan a amélioré de façon significative le risque de survenue de mort cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (p < 0,001) par rapport au placebo. Dans l’étude VAL-HEFT, l’addition de valsartan a réduit la mortalité chez des patients en insuffisance cardiaque. Ces deux essais n’ont pas analysé les bénéfices cardiovasculaires à long terme, ni démontré la combinaison optimale et le dosage nécessaire. C’est pour répondre à ces questions que le programme ONTARGET a été mis sur pied. Ce programme, sur une période de 6 ans, devrait apporter les preuves concluantes sur les bénéfices du double blocage du SRA par le telmisartan et le ramipril. 31 546 patients à haut risque, âgés d’au moins 55 ans, ont été recrutés dans 40 pays. Parmi eux, 25 620 sont inclus dans l’étude ONTARGET et les autres dans une étude sœur, l’étude TRANSCEND (Telmisartan RAndomised AssessmeNt Study in aCE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease), qui doit évaluer l’efficacité du telmisartan chez les patients intolérants aux IEC. Le critère primaire de l’étude ONTARGET associe la mortalité cardiovasculaire, les AVC, l’infarctus du myocarde et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Le bénéfice de cette combinaison spécifique sera évalué au-delà du bénéfice apporté par la seule baisse tensionnelle. Les recommandations de l’ESC/ESH soulignent que la combinaison ARAII + IEC apporte une plus grande réduction des chiffres tensionnels, une amélioration de la survie dans l’insuffisance cardiaque et des effets anti-protéinuriques que chacun des deux agents pris séparément. Le programme ONTARGET devrait apporter une contribution importante à la démonstration des bénéfices de cette association. Les résultats d’ONTARGET sont attendus en 2008 à l’ACC.