RA : avancées physiopathologiques et difficultés pratiques

Génétique du RAC : présent et futur Vincent Probst, CHU de Nantes L’identification de gènes La possibilité d’un déterminisme génétique est une voie de recherche récente dans la pathogénie du RAC. Certaines études ont permis d’établir un lien entre des polymorphismes de gènes candidats, comme les gènes codant l’apolipoprotéine A ou le récepteur à la vitamine D, et le RAC. En outre, le gène Notch 1 est impliqué dans la survenue de certaines bicuspidies. L’identification de gènes candidats est toutefois difficile en raison de la multiplicité des processus physiopathologiques en cause et les associations ne sont pas toujours confirmées d’une étude à l’autre. L’analyse des familles Une approche plus récente consiste à effectuer une analyse de liaison à partir de grandes familles dans lesquelles plusieurs cas de RAC ont été identifiés. La possibilité d’agrégation de cas familiaux a été évoquée à la suite de la constatation de variations importantes de fréquence du RAC selon les zones géographiques. Secondairement, des analyses généalogiques ont permis de reconstituer des familles à forte prévalence de sténose aortique, débouchant sur l’identification d’un ancêtre commun. Une enquête familiale effectuée chez les apparentés du premier degré chez 73 patients hospitalisés en raison d’un RAC a permis de découvrir des cas de sténose aortique chez au moins un autre membre de la même famille dans 80 % des cas. Ainsi, des méthodologies différentes est complémentaires permettront de progresser dans la connaissance d’un possible déterminisme génétique du RAC. Il est peu probable que l’on identifie un nombre limité de gènes à l’origine du RAC, mais plutôt un ensemble de gènes conduisant à une augmentation du risque. De plus, l’identification de groupes de gènes susceptibles d’influencer la rapidité de l’évolution du RAC pourrait déboucher sur l’identification de patients au risque de progression rapide et justifiant donc d’un suivi rapproché. Processus de calcifications des tissus mous Hervé Kempf, Collège de France, Paris Les arguments en faveur de processus physiopathologiques communs entre l’athérosclérose est le RAC sont bien établis, en particulier par l’identification des mêmes facteurs de risque est de similitudes entre le remodelage vasculaire observé dans l’athérosclérose est le remodelage valvulaire observé dans le RAC à partir d’études histologiques et histochimiques. Même si les calcifications sont rencontrées dans l’athérosclérose et sont liées au risque vasculaire, elles n’ont pas de conséquences cliniques directes. En revanche, dans le RAC, elles constituent le principal mécanisme de l’obstruction valvulaire. Les études expérimentales et les observations en pathologie humaine ont montré que les calcifications des tissus mous étaient en rapport avec des métaplasies cartilagineuses ou osseuses. L’élaboration d’une matrice cartilagineuse ou osseuse au sein de vaisseaux ou de valves implique la dédifférenciation de cellules musculaires lisses vasculaires ou de myofibroblastes valvulaires en cellules cartilagineuses ou osseuses. Il s’agit d’un processus actif et régulé faisant intervenir différentes voies transcriptionnelles, dont celle du TGF-b, qui sont également celles conduisant à la différenciation cartilagineuse ou osseuse à partir des cellules mésenchymateuses en embryologie. Des modèles animaux, notamment murins, permettent de reproduire des phénomènes de calcifications rapidement progressives de la média des artères. En revanche, il n’existe pas à ce jour de modèle animal permettant de reproduire des calcifications valvulaires aortiques. Évaluation du RAC : pièges échographiques et apport des autres méthodes David Messika-Zeitoun, Hôpital Bichat Paris Bien que l’échocardiographie Doppler tienne une place prépondérante dans la quantification du RAC, il existe des causes d’erreur qui justifient de rappeler l’importance du recueil et de l’interprétation des différentes mesures et, parfois, la nécessité de recourir à d’autres techniques. L’évaluation de la vélocité du flux transaortique au Doppler continu revêt une importance particulière car elle conditionne les principaux indices pris en compte dans la quantification de la sévérité du RAC, à savoir la vélocité maximale, le gradient aortique moyen et, en partie, la mesure de la surface aortique par l’équation de continuité (tableau). Le défaut d’alignement entre le signal Doppler et le flux aortique conduit à sous-estimer la vélocité du flux aortique et donc le gradient et à surestimer la surface valvulaire. Le recours à un transducteur Doppler continu spécifique (sonde pedoff) permet de multiplier les sites de recueil du signal est augmente donc la probabilité de recueillir la vélocité maximale. Une étude récente a montré que l’utilisation exclusive d’un capteur combinant imagerie et Doppler par voie apicale conduisait à sous-estimer le gradient aortique d’au moins 10 mmHg chez 33 % des patients par rapport à l’utilisation systématique de la sonde pedoff. La conséquence était une sous-estimation du degré de sévérité du RAC chez 21% des patients. La mesure de la chambre de chasse du ventricule gauche est également source d’erreurs dans l’équation de continuité, d’autant plus qu’elle est élevée au carré. Le diamètre de la chambre de chasse est très corrélé à la stature du patient. Une équation simple (Ø cc= 5,7 + 12,1 x surface corporelle) permet une estimation du diamètre de la chambre de chasse qui est bien corrélée avec la mesure. Il ne s’agit pas de substituer une estimation à la mesure effective mais de limiter le risque d’erreur en confrontant mesures et estimations lorsque les conditions techniques sont difficiles. Les limites et les causes d’erreur des différentes mesures soulignent l’importance de confronter les différentes mesures entre elles (tableau), ainsi qu’avec la clinique, comme le soulignent les recommandations récentes. C’est précisément dans les circonstances où l’échocardiographie conduit à des mesures non cohérentes, ou discordantes avec la clinique, que d’autres techniques d’évaluation prennent tout leur intérêt. La surface aortique peut être estimée directement par planimétrie, en particulier en échocardiographie transoesophagienne, mais la précision des mesures est diminuée en cas de calcifications extensives. Les coupes petit axe en IRM et surtout en scanner permettent des estimations de planimétrie bien corrélées aux mesures échographiques. Des données préliminaires montrent la possibilité d’estimer la surface aortique par l’équation de continuité à l’aide de mesures de flux. Figure 1. Planimétrie d’un rétrécissement aortique calcifié par échocardiographie transoesophagienne. Le scanner aortique permet également de quantifier les calcifications valvulaires aortiques. Le score calcique est corrélé au poids des calcifications valvulaires ainsi qu’à la surface aortique. De plus, le score calcique a une valeur pronostique de la survenue d’éléments cliniques indépendamment de la surface aortique. Le recours au cathétérisme ne se justifie que dans les rares cas où l’imagerie non invasive ne permet pas de conclure. La formule de Gorlin comporte une constante déterminée empiriquement et sa validité est discutée en cas de bas-débit. L’évaluation de la sévérité de la sténose aortique repose donc sur la confrontation des mesures dérivées du flux aortique (vélocité maximale et gradient) et de l’équation de continuité, qui sont suffisantes dans la majorité des cas. Le recours à d’autres techniques d’imagerie est utile en cas de difficultés techniques ou de discordances. Les bioprothèses aortiques par voie artérielle ou trans-apicale Hélène Eltchaninoff, CHU de Rouen Depuis la première implantation d’une prothèse aortique par voie percutanée en 2002 par le Pr Alain Cribier, la technique a connu d’importants développements, concrétisés par l’obtention du marquage CE en 2007 pour les deux prothèses actuellement commercialisées. Les prothèses actuelles Elles comportent des feuillets identiques à ceux d’une bioprothèse, insérés sur une armature métallique rétractable qui diffère selon le type de prothèse. Le déploiement de la prothèse Edwards Sapien est obtenu par l’inflation d’un ballon alors que le déploiement de la prothèse Core-Valve Medtronic s’effectue spontanément lors du retrait de la prothèse de sa gaine car son armature est constituée d’un alliage à mémoire de forme. Le diamètre des introducteurs est de 22 et 24 French pour la prothèse Edwards Sapien, qui est implantable par voie fémorale ou trans-apicale, et de 18 French pour la Core-Valve Medtronic qui est implantable par voie fémorale ou sous-clavière. Figure 2. Prothèse aortique Edwards Sapien. Figure 3. Prothèse aortique CoreValve Medtronic. Des résultats en progrès continuel Après les premières études qui ont permis de confirmer la faisabilité du concept, une évaluation plus précise des résultats immédiats est désormais possible avec l’augmentation rapide du nombre d’implantations (plus de 3 500 implantations ont été effectuées de par le monde avec chaque type de prothèse). L’expérience acquise par les équipes se traduit par une amélioration sensible des résultats immédiats par rapport à l’expérience initiale. Ainsi, les séries récentes rapportent des taux de succès d’implantation de la prothèse supérieure à 98 %. En termes de résultat, le gradient moyen est inférieur à 10 mmHg dans la plupart des cas. La fréquence des fuites aortiques paraprothétiques au moins modérées a diminué à une fréquence actuelle de 2 à 3 %. Les troubles conductifs auriculo-ventriculaires nécessitant un appareillage définitif sont observés plus fréquemment avec la prothèse Core-Valve Medtronic qu’avec la prothèse Edwards Sapien. Les complications les plus fréquentes sont les complications vasculaires, en rapport avec la taille du dispositif utilisé. La survie à un an est estimée autour de 80 % avec chaque type de prothèse dans les séries récentes, ce qui doit être interprété compte-tenu du profil de risque clinique élevé des patients. Les perspectives ultérieures Elles concernent l’amélioration des techniques et de la sélection des patients. Une diminution de la taille des prothèses existantes est attendue à brève échéance, avec la mise à disposition de prothèses Edwards Sapien de 18 French et de Core-Valve Medtronic de 16 French. De nouveaux types de prothèse sont en cours de développement et, pour certaines d’entre elles, en phase d’évaluation. Dans l’état actuel des connaissances, ces techniques doivent continuer être réservées à des patients à haut risque chirurgical. L’extension des indications vers des patients à plus faible risque ne pourra se concevoir qu’avec un recul plus important. Les études randomisées, comme l’étude Partner US, devraient contribuer à définir plus précisément les patients candidats à l’implantation de prothèses aortiques par voie artérielle trans-apicale. Tant pour la recherche fondamentale que pour la recherche clinique, le RAC apparaît donc comme une thématique privilégiée. Le vieillissement attendu de la population dans les prochaines décennies ne peut que souligner l’importance de l’identification des phénomènes physiopathologiques afin de déboucher sur des stratégies de prévention, ainsi que des progrès dans l’évaluation des techniques moins invasives désormais disponibles.