Les anti-Xa et les antithrombines dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux de la fibrillation atriale

Un grand domaine de recherche et de développement s’est donc fait jour avec les études RELY avec le dabigatran, ROCKET-AF avec le rivaroxaban et AVERROES avec l’apixaban dont nous connaissons déjà les résultats, les premiers, ceux de RELY depuis juillet 2009. L’étude ARISTOTLE avec l’apixaban et l’étude ENGAGE AF-Timi 48 avec l’edoxaban sont encore en cours.   RELY L’étude RELY avait comparé, de façon ouverte, deux doses de dabigatran, c’est-à-dire 110 mg x 2 ou 150 mg x 2, à la warfarine. Les résultats ont été impressionnants, avec une non-infériorité de la dose 2 fois 110 mg et une supériorité de la dose 2 fois 150 mg. Les patients enrôlés dans l’étude avaient des scores CHADS2 pour un tiers d’entre eux à 0 ou 1, un tiers à 2 et un tiers à ≥ 3. Le taux d’AVC était de 1,4 % à 2 fois 110 mg, de 1 % à 2 fois 150 mg et de 1,6 % sous warfarine Les saignements totaux étaient moins fréquents sous dabigatran : 14,6 % à 2 fois 110 mg, 17,4 % à 2 fois 150 mg et 18,2 % sous warfarine. Par contre, les saignements gastro-intestinaux étaient plus fréquents sous dabigatran. Le fait majeur était certainement la diminution, et avec les deux doses, de façon très significative (diminution du risque relatif de 60 et  69 %) des hémorragies intracrâniennes (figure 1). Figure 1. Baisse significative et marquée des hémorragies intracrâniennes avec les deux doses de dabigatran par rapport à la warfarine. Les infarctus du myocarde étaient légèrement plus nombreux dans le groupe dabigatran (0,5 contre 0,7 %) mais une réanalyse en tenant compte de tous les infarctus, y compris asymptomatiques, a montré que cette différence n’atteignait plus la significativité. Les enzymes hépatiques sont restées normales. L’effet secondaire le plus fréquent est la dyspepsie.   AVERROES L’étude AVERROES a étudié l’apixaban, substance anti-Xa, à raison de 2 fois 5 mg contre de l’aspirine aux doses de 81 à 324 mg. L’essai a été réalisé chez des patients que l’on considérait comme ne devant pas recevoir d’antivitamine K : pour 40 % d’entre eux, ces médicaments avaient déjà été utilisés et avaient dû être arrêtés ; pour 60 % d’entre eux, l’investigateur considérait qu’il n’était pas souhaitable de leur donner. Le score CHADS2 moyen était à 2,1. Les résultats montrent une diminution du critère principal, c’est-à-dire AVC et embolie systémique sous apixaban par rapport à l’aspirine (figure 2). Figure 2. Diminution significative du nombre d’accidents vasculaires cérébraux et d’embolies systémiques sous apixaban par rapport à l’aspirine. Le taux d’AVC était de 1,5 % sous apixaban contre 3,3 % sous aspirine. Il n’y avait pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne les saignements majeurs.   ROCKET AF L’étude ROCKET AF a été faite avec le rivaroxaban, autre médicament anti-Xa, qui a également été testé dans la FA. Cette étude a inclus plus de 14 000 patients, d’âge moyen 73 ans, avec un score CHADS2 plus élevé, en moyenne de 3,47. Un grand nombre de patients avait déjà fait un AVC ou un accident ischémique transitoire, plus de 50 %. Cet essai s’est également avéré atteindre son but avec une diminution des événements en per protocole : 1,71 % pour le rivaroxaban contre 2,16 % pour la warfarine (figure 3). En intention de traiter on peut démontrer qu’il est non inférieur. Là aussi, on retrouve l’élément principal qui avait été noté dans RELY, la diminution très significative du nombre d’hémorragies intracrâniennes. Figure 3. Diminution des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques sous rivaroxaban par rapport à la warfarine en analyse per protocole.   Quelles conséquences en pratique ? Au-delà des différences méthodologiques et des résultats de sous groupes observés dans RELY et dans ROCKET AF il est clair que l’on assiste actuellement à l’émergence de nouvelles classes thérapeutiques qui vont modifier profondément les habitudes de prescription. En effet, à terme on peut considérer que tous les patients en FA justifieront de ces nouveaux anticoagulants, sauf bien entendu les patients qui ont des syndromes hémorragiques contre-indiquant tout anticoagulant, les patients avec FA valvulaire, notamment porteurs de prothèse, tant que des essais spécifiques n’auront pas été faits dans ces groupes, les patients en insuffisance rénale qui devront être surveillés très particulièrement car ces médicaments sont à élimination rénale, de degré varié, mais ce facteur sera à prendre en compte au fur et à mesure qu’ils vieilliront puisqu’il s’agira de traitement prolongé. On pourra également considérer que les patients qui ont un score CHADS2 à 0 ne relèveront pas de ces traitements et qu’enfin chez certains patients avec des INR très stables sans aucun antécédent, ni thromboembolique ni hémorragique on puisse préférer poursuivre les antivitamines K. En tout état de cause, on sait déjà que ces médicaments pourront être considérés, si la suite de leur développement en post autorisation de mise sur le marché se passe correctement, comme devant changer profondément les habitudes thérapeutiques. À l’heure actuelle, dabigatran et rivaroxaban sont commercialisés dans une autre indication (prévention des accidents thromboemboliques dans les suites de chirurgie orthopédique) et cette difficulté est très prégnante pour les cardiologues puisqu’étant donné qu’ils sont disponibles, de nombreux patients les réclament. Bien entendu réglementairement, il est impossible de les prescrire mais cette situation pose problème. On peut aussi voir le versant éthique et considérer qu’un certain nombre de patients, depuis que les premiers résultats ont été connus en juillet 2009, ont été victimes d’hémorragies cérébrales qui auraient pu être évitées d’après les données de RELY et de ROCKET AF.