Thérapeutiques endovasculaires : quoi de neuf ?

Endoprothèses coronaires à libération de drogue contrôlée Après les premières études portant sur des populations hypersélectionnées, les résultats portant sur des sous-groupes spécifiques ont été présentés. Parmi ces populations, les diabétiques représentent un défi de santé publique tant ils paient un lourd tribut aux maladies cardio-vasculaires. Mac Guire a rappelé que l’épidémie de diabète ne cesse de s’étendre aux États-Unis, où elle atteint plus de 15 millions de personnes et ce, parallèlement à l’augmentation de la fréquence de l’obésité qui touche plus de 25 % de la population dans certains états. Les diabétiques suivis pendant 10 ans ont environ 10 % de risque de présenter une complication microvasculaire (cécité, insuffisance rénale), mais plus de 30 % de risque de complications macrovasculaires, au premier rang desquelles se situe la maladie coronaire. Ce problème de santé publique impose une prise en charge globale du risque cardio-vasculaire de ces patients (exercice physique, lutte contre l’obésité, antidiabétiques oraux, aspirine dès 40 ans et indication des statines chez les patients de plus de 50 ans sans altération du bilan lipidique, contrôle strict de la pression artérielle < 130/80 mmHg et indication large des inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine. Lorsque ces mesures sont prises en défaut, le problème de la revascularisation de ces patients se pose. En effet, l’atteinte coronaire des diabétiques est diffuse, souvent pluritronculaire, affecte des artères globalement infiltrées et de petit calibre. La revascularisation percutanée chez ces patients se grève d’un taux de revascularisations élevé, lié à un plus fort taux de resténoses que chez les non-diabétiques et à une progression lésionnelle plus rapide. Les premiers essais étudiant les stents actifs (RAVEL, SIRIUS, new SIRIUS et TAXUS II, IV) ont démontré une efficacité sur la resténose angiographique et clinique, y compris chez les patients diabétiques. Cependant, la taille réduite des échantillons rend difficile la comparaison des résultats entre les différentes études et justifie la réalisation d’études spécifiques.   Étude DIABETES Cette étude (M. Sabate, Madrid) randomisée, prospective, multicentrique espagnole a inclus 160 patients diabétiques revascularisés par angioplastie. Les patients devaient être des diabétiques traités par insuline ou antidiabétiques oraux, et symptomatiques d’angor. Les critères d’exclusion comportaient les infarctus de moins de 72 heures, les resténoses intrastent, les atteintes du tronc commun ou les bifurcations et l’insuffisance rénale chronique. Les patients étaient ensuite randomisés entre un stent au sirolimus (Cypher‘, Cordis) ou un stent nu (BX Velocity, Cordis) et recevaient une association aspirine (100 mg) et clopidogrel (75 mg) pendant au moins un an. L’utilisation des anti-GPIIb/IIIa était fortement recommandée durant la procédure d’angioplastie (64 % des cas). Les patients étaient âgés en moyenne de 66 ans, traités par insuline dans 32 % des cas, hypertendus et dyslipidémiques dans 66 et 61 % des cas respectivement. L’atteinte coronaire était pluritronculaire chez plus de 60 % des patients. À l’angiographie, les artères étaient de petit calibre (2,34 mm) pour une longueur moyenne de 15 mm. Après 9 mois de suivi, le contrôle angiographique et échographique endocoronaire retrouve un late loss de 0,08 mm chez les patients traités par Cypher‘ contre 0,44 mm (soit une réduction de 82 % ; p < 0,001), s’accompagnant d’une réduction de 76 % du taux de resténoses angiographiques (7,7 vs 33 % ; p < 0,0001). Cet effet marqué s’observe quel que soit le type de diabète (– 72 % chez les diabétiques non insulinodépendants et – 99 % chez les diabétiques insulinodépendants). Ces résultats contredisent le taux de resténoses évalué rétrospectivement de l’étude SIRIUS, où près de 35 % des patients insulinodépendants présentaient une resténose angiographique, ce qui souligne, encore une fois, la prudence que requièrent les analyses rétrospectives de sous-groupes. Ces bons résultats angiographiques s’accompagnent d’une excellente corrélation clinique avec une réduction du taux de revascularisations (7,5 vs 31,3 % ; p < 0,0001) en faveur des stents Cypher‘, permettant une réduction du taux d’événements cardiaques majeurs (11,3 vs 36,3 % ; p < 0,0001), soit 88,7 % de patients libres d’événements après 9 mois contre seulement 63,7 % chez les patients traités par stents nus.   Étude ARTS II Les diabétiques sont également surreprésentés parmi les patients pluritronculaires. Dans les études comme ARTS I, bien que la revascularisation percutanée des patients pluritronculaires confère une survie similaire à la chirurgie, le taux de revascularisations plus élevé qu’en cas de pontages ne permettait pas de recommander l’angioplastie systématiquement. L’étude ARTS II, dont les résultats ont été présentés par P. Serruys, est une étude non randomisée testant les stents actifs Cypher‘ dans cette nouvelle indication. Les patients (n = 607) devaient avoir au moins deux lésions, dont une au moins touchait l’interventriculaire antérieure. La population incluse dans ce registre était à risque plus élevé que celle d’ARTS I : plus de diabétiques, plus d’hypertendus, plus de dyslipidémiques, des lésions plus complexes, plus calcifiées, et surtout plus de patients tritronculaires (54 versus 28 %) dans le groupe de patients revascularisés par angioplastie. Lors de la revascularisation, plus de stents ont été utilisés (3,7 versus 2,8/patients), aboutissant à une longueur stentée/patient nettement supérieure dans ARTS II : 73 (12-253 mm) versus 48 (8-165 mm) dans ARTS I. Malgré ces caractéristiques défavorables, les suites des procédures ont été plus simples que dans le groupe angioplastie d’ARTS I : - thrombose de stent 0,8 versus 2,8 %, - décès à 30 jours 0 versus 1,7 %, - infarctus à 30 jours 0,3 versus 2,7 %, aboutissant à un taux de complications ischémiques de 2,8 % chez les patients d’ARTS II versus 6,3 et 9,2 % chez les patients d’ARTS I traités par chirurgie et revascularisation percutanée (p = 0,004). Le suivi à 6 mois confirme ces bons résultats avec un taux de complications ischémiques de 6,4, 9,0 et 20 % chez les mêmes patients, respectivement. Les résultats présentés comprenaient pour la première fois, malgré la population plus à risque d’ARTS II et les limites méthodologiques, une supériorité de l’angioplastie sur la chirurgie à 6 mois. Ainsi, dans ARTS II, 93,6 % des patients sont indemnes d’événement ischémique (décès, infarctus et revascularisation) versus 91 % des patients pontés et 80 % des patients dilatés dans ARTS I.   Retour sur les grandes études Les résultats actualisés des grandes études ont été également présentés. Dans TAXUS IV, le stent Taxus‘ SR permet une réduction de la resténose intrastent de 5,6 % chez les non-diabétiques versus 5,1 % chez les diabétiques (vs 22,5 et 31,6 % en cas de stent Express‘). Ces bons résultats s’observent que le diabète soit traité médicalement (3,8 %) ou par insuline (7,7 %). Les résultats angiographiques s’accompagnent surtout d’une amélioration clinique avec une réduction des gestes de revascularisation à 2 ans (TLR 9 et 6 %) chez les diabétiques sans et sous insuline, versus 4,8 % chez les non-diabétiques. Dans les lésions plus complexes, comme celles incluses dans TAXUS VI, le stent Taxustm MR permet une réduction comparable de la resténose chez les non-diabétiques et chez les diabétiques (– 70 et – 80 % à 9 mois) se maintenant à un an (TLR 9,5 versus 4,2 et 6,7 % chez les non-diabétiques, les diabétiques traités oralement et les diabétiques insulinodépendants, respectivement). Dans cette même population, le contrôle de la glycémie est particulièrement important avec un TLR de 12 % en cas d’HBA1C > 7 % et de 0 % en cas de contrôle satisfaisant de la glycémie. Les résultats poolés des études contrôlées utilisant les stents Taxus‘ SR et MR démontrent ainsi une efficacité homogène des stents au paclitaxel dans les différents groupes de patients avec des revascularisations de 4,2, 6,2 et 5,6 % chez les non-diabétiques, les diabétiques traités par voie orale et les diabétiques insulinodépendants, respectivement. Ces taux de revascularisations bas et similaires à ceux des non-diabétiques sont également observés, rapportés dans les registres WISDOM, MILESTONE et ARRIVE, incluant des patients plus complexes, bien que les deux mesures ne soient pas comparables. Les stents Cypher‘ sont également efficaces dans les registres et, en particulier, dans le plus grand d’entre eux, le registre e-Cypher. Parmi les 11 159 patients suivis à 6 mois, 3 171 sont diabétiques (28,4 %). Dans cette population, le taux d’événements à 6 mois est de 4,6 %, principalement lié à une mortalité de 1,9 % et un taux de revascularisations de 1,67 %. Il est important de préciser ici que les valeurs de taux de revascularisations ne sont pas strictement comparables aux classiques TLR des études randomisées, les patients n’étant pas systématiquement évalués ou angiographiés. De plus, le nombre d’événements cliniques n’est évalué par un groupe indépendant que dans un nombre variable de cas (3 % dans e-Cypher). Les taux de thromboses de stents Cypher‘ sont plus importants chez les diabétiques (1,42 %) et sont comparables à ceux des registres Taxus‘ (1,3 % dans WISDOM à un an et 1,4 % dans MILESTONE II à 6 mois).   CypherTM SR ou TaxusTM SR ? Concernant l’efficacité relative du stent Cypher‘ SR (slow release) et du stent Taxus‘ SR, si nous ne pouvons nous fier à des comparaisons transversales d’études n’ayant pas la puissance statistique nécessaire, nous disposons toutefois de quelques éléments de réponse. Au sein de son institution à Rotterdam, P. Serruys a choisi une stratégie d’utilisation exclusive de stents actifs dès novembre 2002. Un total de 1 218 stents Cypher‘ ont ainsi été implantés dans une activité reflétant fidèlement la classique « vraie vie », puis après les premiers résultats des stents au paclitaxel, 2 075 patients ont été traités avec les stents Taxus‘ SR. La comparaison de ces patients avec la série historique de stents nus du Thorax Center permet certaines conclusions. Ainsi, le taux de revascularisations du vaisseau traité est globalement passé de 13,9 % (stents nus) à 4,8 % chez les patients traités par stents Cypher‘ (RESEARCH) — soit une réduction de 66 % — et à 7,3 % chez ceux traités par stents TAXUS (TSEARCH). Cette tendance paraissant favorable au stent Cypher‘ est probablement liée, au moins en partie, aux caractéristiques cliniques des patients des deux registres. En effet, la population de TSEARCH est à plus haut risque de resténose, comparativement à la population de RESEARCH (plus d’infarctus, plus de chocs cardiogéniques, plus d’anti-GPIIb/IIIa, lésions plus longues, etc.), traduisant la tendance à implanter les stents actifs dans des lésions de plus en plus complexes. La réelle comparaison entre stents actifs viendra d’études spécifiques comme l’étude REALITY qui sera présentée cette année à l’American College of Cardiology et des autres études en cours : ENDEAVOR IV (Endeavor stent versus Taxus SR), FUTURE III (Champion stent versus Taxus SR) et ZOMAXX (Trimaxx stent versus Taxus SR) avec les stents actifs de nouvelle génération.   Systèmes de fragmentation et protection endocoronaires La reperfusion en phase aiguë d’infarctus du myocarde continue de faire l’objet d’études pharmacologiques et d’innovations technologiques.   Systèmes de fragmentation Les résultats de l’étude AIMI, testant l’utilisation de l’angiojet dans cette indication, ont été présentés par Ali. Un total de 480 patients avec IDM < 12 h étaient randomisés après angiographie coronaire entre angiojet et angioplastie classique. L’angiojet est un système permettant la fragmentation du thrombus endocoronaire et était supposé entraîner une amélioration du flux coronaire après angioplastie et une réduction de la taille de l’infarctus. Cependant, les théories ne sont pas validées par cette étude où l’utilisation de l’angiojet s’associe à moins de flux TIMI 3, moins de résolution complète du segment ST et finalement une plus grande taille de nécrose transmurale en scintigraphie (12,5 versus 9,8 %) et plus d’événements ischémiques à 1 mois (6,7 versus 1,7 %).   Systèmes de protection L’utilisation de systèmes de protection a été également largement débattue. L’utilisation de systèmes de protection endocoronaire est basée sur l’existence fréquente d’embolisations de fragments de plaque d’athérosclérose et de thrombus au moment d’une angioplastie, pouvant aboutir à une limitation plus ou moins marquée du flux dans la circulation coronaire d’aval et potentiellement la survenue d’une nécrose myocytaire et de ses complications. Les études déjà réalisées démontrent une surmortalité chez les patients présentant un phénomène d’embolisation au cours d’un acte de revascularisation. Les situations dans lesquelles la plaque athérothrombotique est le plus à risque d’embolisation (comme dans les pontages veineux et l’infarctus du myocarde) sont celles dans lesquelles les systèmes de protection ont été le plus évalués. Système Guardwire. Tout d’abord dans les pontages veineux dégénérés, où la plaque athéroscléreuse est particulièrement fragile, le système Guardwire a permis, dans l’étude SAFER (801 patients), de réduire significativement les événements cardio-vasculaires à 30 jours, en majeure partie du fait d’une réduction des infarctus non-Q périprocéduraux. Le système Guardwire comprend un ballon qui occlut la distalité de l’artère traitée, ménageant un espace « mort » dans lequel les débris athérothrombotiques sont aspirés après la procédure de stenting (figure 1). Les limites de ce système reposent sur l’absence de flux antérograde au moment de la dilatation, et la possibilité théorique de lésions induites par le ballon. Figure 1. FilterWire EX. D’autres systèmes ont été élaborés, parmi lesquels le FilterWire EX (figures 2 et 3), qui comprennent une sorte de panier à armature en nitinol qui est déployé en distalité de la lésion et dont les pores de 100 mm de diamètre laissent passer un flux antérograde durant l’intervention. Après le déploiement du stent, le panier est récupéré dans une gaine spéciale limitant le risque d’embolisation. L’utilisation de ce système dans les pontages veineux de l’étude FIRE donne des résultats voisins du Gardwire : événements à 30 jours 9,9 versus 11,6 %. Figure 2. Figure 3. FilterWire EZ. Des difficultés de retrait du matériel (profil) ont amené au développement du FilterWire EZ (figure 4), évalué dans l’étude BLAZE chez 90 patients et conduisant à un taux d’événements ischémiques à J30 de 6,7 %, voisin des 9,6 % de l’Angioguard dans SAFER. Rubicon Filter. Des systèmes de troisième génération ont été présentés durant les sessions. L’un d’entre eux, le Rubicon Filter (figure 5) semble être particulièrement prometteur en raison de son profil très favorable, comparativement aux autres systèmes disponibles (0,028”). Il s’agit d’un panier à grande capacité inséré sur un guide de 0,014”, testé dans l’étude RULE (45 patients) en Europe, avec un taux d’événements de 4,5 % à J30. À noter que le système a pu être déployé dans 93 % des cas. Cette étude sera complétée par deux essais cliniques en comparaison avec le FilterWire dans les lésions carotides et dans les lésions de pontages, en association avec un stenting actif (Taxus LibertéTM). Figure 4. Figure 5. TriActiv. Deux autres études ont été présentées dans l’angioplastie de pontages veineux : - dans l’étude PRIDE (n = 894 patients), le système de protection TriActiv (figure 6, KenseyNash) est « non inférieur » au Guardwire et au FilterWire pour limiter les complications ischémiques mais s’associe à une augmentation du nombre de complications vasculaires (15 versus 4 %), en particulier chez les patients cathétérisés en 8F. Malgré ces bons résultats, le franchissement de la lésion initiale peut s’accompagner d’embolisations ; - le système Proxis de protection proximale contourne ce problème en réalisant une aspiration des débris en amont de la lésion. Cette stratégie, testée dans l’étude FASTER (35 patients), s’accompagne de résultats encourageants : 5,7 % d’événements ischémiques à 30 J. Figure 6. Résultats dans l’IDM À l’opposé, les résultats présentés en phase aiguë d’infarctus du myocarde sont décevants. Dans l’étude ASPARAGUS, l’utilisation du Percusurge chez 329 patients traités par angioplastie primaire s’accompagne d’un slow flow dans 3,5 % (vs 0 % ; p = 0,01) et n’améliore pas les paramètres de flux (TIMI 3, TIMI frame count), de reperfusion myocardique (blush et résolution du ST à 90 min) ni la fonction ventriculaire gauche à 6 mois. De même, dans l’étude EMERALD portant sur 501 patients traités par angioplastie primaire, l’utilisation du Guardwire n’améliore pas significativement le flux dans l’artère responsable de l’infarctus, ni la reperfusion myocardique. Le taux d’événements ischémiques à J30 est similaire à celui du groupe sans système de protection. Les mêmes observations peuvent être tirées de l’étude DIPLOMATE, présentée par M.-C. Morice. Ces résultats décevants pourraient être liés en partie à la perte de temps occasionnée par la mise en place du système de protection avant l’angioplastie : durée de procédure 53 min versus 39 min dans EMERALD.   Antithrombotiques L’environnement pharmacologique encadrant les gestes d’angioplastie en dehors de l’infarctus a été abordé. Si le bénéfice d’un prétraitement par thiénopyridines n’est pas contesté, les questions concernant le timing avant le geste et la posologie de clopidogrel sont débattues. Dans l’étude CREDO, seuls les patients prétraités plus de 6 heures avant l’angioplastie tiraient bénéfice d’un bolus de 300 mg de clopidogrel. Une dose de charge plus forte (600 mg) pourrait permettre une inhibition plus précoce des plaquettes. Cette stratégie doit être testée dans l’étude ALBION (G. Montalescot), s’adressant à des patients en angor instable, qui recevront un bolus de clopidogrel de 300 mg, 600 mg ou 900 mg avant le geste. L’analyse précise et sériée de l’agrégation plaquettaire (sous ADP 5 mmol/l) permettra de préciser la cinétique d’action de ce médicament sous ces différentes doses de charges. Par ailleurs, chez les patients sous clopidogrel au long cours, Kastrati a présenté des éléments montrant qu’une dose de charge additionnelle de 600 mg permettait une optimisation significative de l’effet antiplaquettaire. De nombreuses questions restent en suspens, comme le rôle de l’association anti-GpIIb/IIIa et clopidogrel chez les patients à risque (ISAR REACT2) et chez les patients diabétiques (ISAR SWEET). La durée du traitement est en revanche plus contestée, le bénéfice semblant plus modeste après 3 mois en dehors des patients pontés, des patients avec stents au paclitaxel (Taxus) ou après brachythérapie.   Thérapie génique Enfin, des résultats intermédiaires d’une étude de thérapie génique (AGENT-3) devant favoriser l’angiogenèse ont été présentés. Cette étude, la plus importante concernant l’angiogenèse, a évalué le transfert génique de FGF-4 par vecteurs adénoviraux atténué chez des patients en angor stable résistant au traitement médical bien suivi et sans possibilité de revascularisation chirurgicale ou endovasculaire. L’injection de ces vecteurs (à faible et forte doses) ne permet pas d’amélioration significative de la durée d’effort ni la prévention de survenue d’un événement coronarien. L’étude a été interrompue au vu de ces résultats malgré l’absence d’effet délétère, mais la population déjà incluse sera suivie jusqu’à 6 mois. L’analyse des différents sous-groupes suggère que les patients âgés de plus de 55 ans et ceux avec une durée d’effort avant étude < 300 s, tirent profit d’une injection d’adénovirus modifiés à fortes doses.