Ticagrelor contre clopidogrel dans l’angioplastie coronaire percutanée : l’étude randomisée ALPHEUS

Objectif principal L’objectif primaire d’ALPHEUS était de comparer l’effet du ticagrelor à celui du clopidogrel sur la réduction des infarctus périprocéduraux et du dommage myocardique chez des patients traités par angioplastie élective à haut risque pour une maladie coronaire stable. Méthodes Dessin de l’étude ALPHEUS est un essai randomisé, en ouvert, de phase 3B, multicentrique et international avec 49 centres en France et République tchèque. Il comprend deux bras : – bras intervention : ticagrelor en dose de charge 180 mg suivi par un traitement par ticagrelor 90 mg x 2/j pendant 1 mois ; – bras contrôle : clopidogrel en dose de charge (300 ou 600 mg) suivi par un traitement par clopidogrel 75 mg x 1/j pendant 1 mois. Les patients étaient suivis pendant 1 mois après l’inclusion. Critères d’inclusion Les participants étaient des patients pour lesquels une angioplastie coronaire percutanée élective (non urgente) était programmée avec les critères suivants : • L’angioplastie devait avoir au moins une caractéristique à haut risque. Les critères de hauts risques liés au patient étaient les suivants : âge > 75 ans, clearance de la créatinémie < 60 ml/min, diabète de type 2, IMC > 30, antécédent de syndrome coronarien aigu dans les 12 mois, FEVG < 40 % ou antécédent d’insuffisance cardiaque). Les critères de hauts risques liés à la procédure étaient les suivants : maladie coronaire multitronculaire, angioplastie par plusieurs stents, angioplastie du tronc commun, angioplastie d’une bifurcation, type B2 ou C selon la classification ACC/AHA, angioplastie d’un pontage artériel ou veineux). • Le patient devait avoir une troponine négative avant l’angioplastie (ou modérément positive en baisse). Les patients pour un syndrome coronarien aigu, avec une autre revascularisation prévenue dans les 30 jours ou traités par anticoagulant étaient exclus. Critères de jugement principal et secondaire Le critère de jugement principal était un critère composite associant infarctus du myocarde type 4a ou 4b ou dommage myocardique dans les 48 heures de l’angioplastie coronaire. Selon la 3e définition universelle de l’infarctus du myocarde de la société européenne de cardiologie, l’infarctus de type 4a est défini par une élévation de la troponine supérieure à 5 fois la normale associée à des signes et symptômes de l’infarctus du myocarde (angiographie telle que perte de branche ou dissection ou thrombose, signes d’ischémie sur l’ECG, trouble de la cinétique sur l’ETT, douleur thoracique de plus de 30 minutes). L’infarctus de type 4b est défini par une thrombose de stent documentée dans les 48 heures de l’angioplastie(4). Le dommage myocardique majeur est défini par une élévation de troponine supérieure à 5 fois la normale sans signes d’ischémie. Le critère de jugement principal pour la tolérance était la survenue d’un saignement majeur dans les 48 heures, défini par un saignement de classe 3 ou 5 selon la classification BARC. Les critères de jugement secondaires étaient analysés à 30 jours : – événements cardiovasculaires majeurs définis par décès, infarctus du myocarde, AVC ou AIT ; – saignements majeurs et mineurs. Méthode statistique En estimant un taux du critère de jugement principal de 30 %, les investigateurs ont estimé que 1 900 patients étaient nécessaires pour montrer une différence de et une réduction de 20 % du risque dans le bras ticagrelor avec une puissance de 80 % et un risque alpha de 0,05. Résultats Caractéristiques de base Entre janvier 2017 et mai 2020, 1 910 patients ont été randomisés : 956 dans le groupe ticagrelor et 954 dans le groupe clopidogrel. 15 patients ont été exclus du groupe ticagrelor et 12 du groupe clopidogrel. L’analyse en intention de traiter portait donc sur 941 patients du groupe ticagrelor et 942 patients du groupe clopidogrel (figure 1). Figure 1. Diagramme de flux d’ALPHEUS. La population d’ALPHEUS présentait les caractéristiques d’une population de coronariens à haut risque : moyenne d’âge de 66 ans, 20 % de femmes, 35 % de diabétique et 10 % d’insuffisance rénale. Les patients cumulaient en moyenne 3 critères de haut risque pour l’angioplastie dont 62 % de patients multitronculaires. Critère de jugement principal À 48 heures, il n’y a pas eu de différence entre le ticagrelor et le clopidogrel dans le critère de jugement principal : l’infarctus de type 4a, 4b ou le dommage myocardique ont été observés chez 334 (35 %) des 941 patients du groupe ticagrelor et 341 (36 %) des 942 patients du groupe clopidogrel (odds ratio [OR] 0,97 ; IC95% : 0,80-1,17 ; p = 0,075) (figure 2). Figure 2. Critère de jugement primaire composite infarctus de type 4a, 4b ou dommage myocardique dans les 48 heures. Il n’y a pas eu de différence dans le taux de saignement majeur entre ticagrelor (0,1 %) et clopidogrel (0 %) à 48 heures. Critères de jugement secondaires À 30 jours, il n’y a pas eu de différence dans le risque de décès, infarctus du myocarde, AVC ou AIT entre les groupes ticagrelor et clopidogrel (HR 1,08 ; IC95% : 0,8-1,45) (figure 3). Figure 3. Décès, infarctus du myocarde, AVC ou AIT à 30 jours. Il n’y a pas eu de différence dans les saignements majeurs qui sont restés rares (0,5 % dans le groupe ticagrelor, 0,2 % dans le groupe clopidogrel). Les patients du groupe ticagrelor ont connu plus de saignements mineurs que le groupe clopidogrel (11,2 % versus 7,5 % avec OR 1,54 ; IC95% : 1,12-2,11). En pratique ▸ Un infarctus périprocédural ou dommage myocardique est survenu chez plus de 1 patient sur 3 traités par une angioplastie coronaire élective à haut risque. ▸ L’utilisation du ticagrelor n’a pas permis de diminuer les nécroses myocardiques provoquées par l’angioplastie. ▸ L’absence d’effet du ticagrelor montre que les dommages et infarctus périprocéduraux ne sont pas que l’effet de la thrombose, mais bien de plusieurs phénomènes mécaniques comme les dissections coronaires ou perte de branche. ▸ On note que l’utilisation du ticagrelor n’est pas associée à un bénéfice sur les événements ischémiques à 30 jours, mais à une augmentation des saignements mineurs et de la dyspnée à 30 jours, sans bénéfice.